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Brain Engineering-Based Diagnosis of Neurophychiatric Diseases: 뇌공학 기술을 이용한 신경정신질환 진단

 

현대 사회와 신경정신 질환

 고령화, 산업화 사회의 도래로 인해 각종 신경정신 질환으로 고통 받는 환자의 수가 급격히 증가하고 있으나 이들 질환에 대한 객관적이고 정량적인 진단, 특히 조기 진단은 매우 어려운 상황이다. 우울증, 조현병, 알츠하이머병-치매, 외상후 스트레스 장애, 뇌졸중, 자폐, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 공황장애, 범불안장애 등등 이루 헤아릴 수 없을 만큼 많은 마음의 병이 있고 이 마음의 병의 근원은 바로 고장난 뇌에 있다. 하지만 아직까지도 이들 질환의 진단은 설문지 등을 이용한 문진에 크게 의존하고 있으며 발생 기전이 명확하게 규명되지 않은 질환들도 다수 존재한다. 더욱 심각한 문제는 이와 같은 신경정신 질환들의 대부분이 치료가 매우 어렵다는 점이며, 조기에 정확한 진단을 통해서만 치료가 가능한 경우가 많다. 최근 고령화 사회의 도래로 인해 특히 사회적 문제가 되고 있는 치매의 경우, 조기에 진단을 할 경우에는 약물 치료를 통해 진행 속도를 늦출 수 있으나 단순한 노령화에 의한 기억력이나 인지의 감소 정도로 생각하고 방치하였을 경우, 되돌릴 수 없는 결과를 초래할 수도 있다. 실제로 알츠하이머병은 65세 이상 노인 1백명 중 1명 꼴로 발생하고 그 후로는 5년이 지날 때마다 발병률이 2배씩 증가하는데, 최근 우리나라도 고령화 사회에 접어들게 됨에 따라 치매, 알츠하이머병에 대한 심각성이 사회 문제화 되고 있다. 알츠하이머병은 노인성 우울증 등과의 구별이 매우 어려우며 조기 진단을 위한 기술이 아직 확립되어 있지 않은 상황이다. 본 연구실에서는 상기의 다양한 신경정신 질환들을 뇌파, 뇌자도, 근적외선 분광, 자기공명영상 등과 같은 다양한 뇌신호 측정 시스템을 활용하여 객관적인 조기 진단을 가능하게 하는 공학적인 기술들을 개발하는 것을 목표로 임상의학계와의 공동 연구를 활발히 수행하고 있다. 아래에는 본 연구실의 최근 연구 결과 중 일부를 정리하였다.

 


뇌파 호의 다중 석을 한 신경정신 질환의 객관적 진단 지표 추출 - 조현병 응용 사례

schizo1.jpg 계산신경공학 연구실에서는 인제대학교 일산백병원 이승환 교수님 연구팀과 공동으로 뇌파 데이터를 기반으로 한 알츠하이머 치매, 정신분열병 등의 객관적이고 정량화된 진단 기술을 개발하고 있다. 오른쪽 그림은 정신분열병 환자 및 정상인을 대상으로 사람의 얼굴 자극을 보여주었을 때 나타나는 뇌의 반응인 사상유발전위 데이터로부터 감마밴드(Gamma-band, 30Hz 이상 뇌파 성분)의 활성도를 시간-주파수 맵을 통해 분석한 결과로서 Midline에 위치한 전극들에서 정신분열증 환자가 정상인에 비해 감마밴드 활성도가 감소하는 현상을 발견하였으며, 특히 정상인과 정신분열증 환자들 사이에 차이가 발생하는 시간-주파수 영역의 감마밴드 ERSP 값이 유병기간이나 설문지 기반 지표들의 값과 매우 잘 부합하는 것을 확인하였다. 이와 같은 정량적인 차이를 활용하면 정신분열증의 객관적인 진단이 가능할 것으로 기대된다. 아래의 그림은 감마밴드에서의 위상 동기화 변화를 분석한 결과를 나타내고 있는데 얼굴의 표정을 인식하는 단계인 200 - 300 ms 부근에서 정신분열병 환자가 정상인에 비해 뇌의 각 부분간 연결성이 매우 저하되어 있음을 확인할 수 있다 (Lee et al., Schizopr. Res., 2010). 이와 유사한 연구는 현재까지도 지속적으로 수행하고 있다 (Lee et al., Psychiat. Invest., 2016)

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<Analysis of Gamma-band Synchronization in Schizophrenia (Lee et al., 2010, Schizo. Res.)>

 


뇌파 신호원 영상을 이용한 신경정신 질환의 메커니즘 규명

 본 연구실에서는 일산백병원 신경정신과 이승환 교수님 연구실과 공동으로 LORETA나 SPM과 같은 뇌파 신호원 영상 기술들을 활용하여 다양한 신경정신 질환의 발병 메커니즘을 규명하고 나아가 이를 진단에 활용하기 위한 연구들을 수행하고 있다. 아래 왼쪽 그림은 범불안장애(Generalized anxiety disorder) 환자를 대상으로 한 청각유발전위 실험에서 sLORETA 결과의 소리 자극 크기에 대한 의존도가 Hamilton Anxiety Rating Scale과 높은 상관성을 보임을 보고한 결과 중 일부로서 범불안장애 환자의 치료 예후를 예측하기 위한 지표를 제시하였다는 중요한 의의를 가진다 (Park et al., Psychopharmacol., 2011). 아래 오른쪽 그림은 외상후 스트레스 증후군(Post-traumatic stress disorder: PTSD) 환자와 정상인 사이에 P300 ERP 성분에서의 뇌 신호원 분포를 비교한 결과 중 일부로서 다양한 신경망 및 신경활동이 PTSD의 증상 특성에 기여한다는 사실을 보였으며 PTSD 환자의 뇌 활동 변화를 이해하기 위한 단서를 제공하였다는 의의를 가진다 (Bae et al., Proc. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2011). 이외에도 공황장애(panic disorder), 조현병(schizophrenia) 등 다양한 질환에서의 뇌파 신호원영상 분석 결과로부터 유용한 진단 지표를 찾아내기 위한 노력을 기울이고 있다(Shim et al., J. Affect. Disord., 2016, Kim et al., Schizophr. Res., 2015).

          

 

 

뇌파 신호원 수준의 상관도 분석을 통한 조현병의 정량적 진단 생체지표(Biomarker) 발굴

 본 연구실에서는 조현병 환자 뇌파 데이터의 신호원 분석을 통해 얻어진 각 voxel 별 신호원과 증상의 심각도 지표(PANSS)와의 상관도를 계산하여 상관도가 높은 뇌 영역을 증상 지표별로 clustering하고 이 지표를 바탕으로 조현병의 증상 심각도를 예측할 수 있는 진단 생체지표(biomarker)를 발굴하는 방법을 최초로 제안하였음 (Kim et al., Schizophr. Res., 2013). 아래 그림은 조현병의 양성증상과 음성증상과 유의미한 상관도를 보이는 뇌 영역을 나타내고 있음

 

<Brain Areas Responsible for Different Symptoms in Schizophrenia (Kim et al., 2013, Schizo. Res.)>

 

 


호의 전역 동기화 측정을 통한 알츠하이머병의 진단 지표 도출 및 증상의 심각도 측정

 본 연구실에서는 알츠하이머 치매 환자의 질환 심각도(severity)와 강한 연관성을 보이는 지표를 찾기 위하여 뇌 신호의 전역 동기화(Global synchronization)를 기반으로 하는 다수의 지표들을 적용하였고, 그 결과로 Global Field Synchoronization (GFS)라는 지표가 알츠하이머병을 진단하는 도구로 활용되어 온 설문지 기반의 지표인 MMSE나 CDR의 값과 강한 상관성을 보여준다는 사실을 발견하였다 (Park et al., 2008, Neurosci. Res.). 이 결과는 후속 연구들을 통해 치매환자의 조기 진단에 직접적으로 활용하는 것이 가능할 것으로 기대하고 있으며 궁극적으로는 조기 치매환자의 진단 시스템을 개발하는 것을 목적으로 연구를 수행하고 있다.

 GFS 이외에도 다양한 분석 기술을 이용하여 'Computer Aided Diagnosis of Brain Diseases'를 구현하기 위한 다양한 연구를 활발히 진행 중에 있으며 아래 그림은 그 사례 중 하나로서 Global Synchronization Index (GSI)라는 지표를 최초로 알츠하이머 환자에 적용한 결과를 나타내고 있다 (Lee et al., 2010, Neurosci. Res.). 일반적으로 인간의 인지 과정과 밀접한 관계를 가지는 것으로 알려진 beta 및 gamma band에서 알츠하이머 환자들이 정상인에 비해 낮은 GSI 값을 가지는 것을 확인할 수 있으며 이와 같은 결과를 기반으로 궁극적으로 알츠하이머 환자의 감별 진단에 중요한 지표 중 하나로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

<Comparison of GSI in patients with Alzheimer's disease and normal controls (Lee et al., Neurosci. Res., 2010)>

 


그래프 이론 기반 뇌 네트워크 정량화를 통한 조현병 환자의 뇌 메커니즘 규명

 한양대학교 계산신경공학연구실에서는 최근 뇌 연결성 네트워크의 분석을 위해 사용되고 있는 그래프 이론(Graph Theory) 기반의 네트워크 정량화 측정 지표를 사용하여 조현병 환자에게서 정상인과 대비하여 허브(Hub) 역할을 하는 영역의 기능이 저하되었다는 사실을 규명하였으며 이를 통해 조현병 환자의 진단에 활용이 가능한 전기생리학적 생체지표(biomarker)를 다수 개발하였음 (Shim et al., Schizophr. Res., 2014). 또한, 본 연구실은 미네소타주립대 심리학과와 공동으로 조현병 환자가 정상인과 대비하여 뇌 영역 간의 연결성 차이를 나타냄을 기능적 자기공명영상 및 뇌자도 신호원 영상을 기반으로 한 멀티모달 신경영상을 통해 고찰하였다 (Kang et al., Cereb. Cortex, in revision). 이 연구들에서 특히 뇌 영역 간 연결성 차이는 조현병 환자의 증상 심각도와 높은 상관도를 나타내었는데 이는 뇌 영역 간의 연결성이 조현병 진단의 중요한 진단 지표로 활용될 수 있음을 시사한다.

 

 

<Functional Dysintegration Syndrome in Schizophrenia - Results of Source-Level Connectivity Analysis>

 

 

References

- Seung-Hwan Lee, Sangrae Kim, Mi-Seon Shim, Do-Won Kim, and Chang-Hwan Im, "Dysfunctional Patterns of Gamma-band Activity in Response to Human Faces compared to Non-facial Stimuli in Patients with Schizophrenia," Psychiatry Investigation, in press, 2016.

- Miseon Shim, Do-Won Kim, Sunkyung Yoon, Gewnhi Park, Chang-Hwan Im, and Seung-Hwan Lee, "Influence of spatial frequency and emotion expression on face processing in patients with panic disorder," Journal of Affective Disorders, vol. 197, pp. 159-166, 2016.

- Do-Won Kim, Miseon Kim, Myeong Ju Song, Chang-Hwan Im, and Seung-Hwan Lee, "Early visual processing deficits in patients with schizophrenia during spatial frequency-dependent facial affect processing," Schizophrenia Research, vol. 161, pp. 314-321, 2015.

- Miseon Shim, Do-Won Kim, Seung-Hwan Lee, and Chang-Hwan Im, "Disruptions in small-world cortical functional connectivity network during an auditory oddball paradigm task in patients with schizophrenia," Schizophrenia Research, vol. 156, pp. 197-203, 2014.

- Do-Won Kim, Miseon Shim, Jeong-In Kim, Chang-Hwan Im, and Seung-Hwan Lee, "Source activation of P300 correlates with negative symptom severity in patients with schizophrenia," Brain Topography, vol. 27, no. 2, pp. 307-317, 2014.

- Do-Won Kim, Han-Sung Kim, Seung-Hwan Lee, and Chang-Hwan Im, "Positive and negative symptom scores are correlated with activation in different brain regions during facial emotion perception in schizophrenia patients: A voxel-based sLORETA source activity study," Schizophrenia Research, vol. 151, pp. 165-174, 2013.

- Ji-Sun Kim, Seung-Hwan Lee, Gewnhi Park, Sangrae Kim, Sung-Man Bae, Do-Won Kim, and Chang-Hwan Im, "Clinical implications of quantitative electroencephalography and current source density in patients with Alzheimer's disease," Brain Topography, vol. 25, pp. 461-474, 2012.

- Hyung-Tae Jung, Do-Won Kim, Sangrae Kim, Chang-Hwan Im, and Seung-Hwan Lee, "Reduced Source Activity of Event-Related Potentials for Affective Facial Pictures in Schizophrenia Patients," Schizophrenia Research, vol. 136, pp. 150-159, 2012.

- Kyung-Yeol Bae, Do-Won Kim, Chang-Hwan Im, and Seung-Hwan Lee, "Source Imaging of P300 Auditory Evoked Potentials and Clinical Correlations in Patients with Posttraumatic Stress Disorder," Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, vol. 35, no. 8, pp. 1908-1917, 2011.

- Young-Min Park, Do-Won Kim, Sangrae Kim, Chang-Hwan Im, and Seung-Hwan Lee, "The loudness dependence of the auditory evoked potential (LDAEP) as a predictor of the response to escitalopram in patients with generalized anxiety disorder," Psychopharmacology, vol. 213, pp. 625-632, 2011.

- Seung-Hwan Lee, Do-Won Kim, Eun-Young Kim, Sangrae Kim, and Chang-Hwan Im, "Dysfunctional Gamma Band Activity during Face Structural Processing in Schizophrenia Patients," Schizophrenia Research, vol. 119, pp. 191-197, 2010.

- Seung-Hwan Lee, Young-Min Park, Do-Won Kim, and Chang-Hwan Im, "Global Synchronization Index as a Biological Correlate of Cognitive Decline in Alzheimer's Disease," Neuroscience Research, vol. 66, pp. 333-339, 2010.

- Young-Min Park, Hee-Jae Chae, Chang-Hwan Im, Hyung-Tae Jung, Sung-Man Bae, Seung-Hwan Lee, "Decreased EEG Synchronization and Its Correlation with Symptom Severity in Alzheimer’s disease," Neuroscience Research, vol. 62, pp. 112-117, 2008.

 


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