뇌 자극 치료 연구의 필요성

 미국 인구통계국의 통계에 따르면 전 세계 인구의 7%가 65세 이상의 고령 인구이며, 2040년이면 이 비율이 14%에 달할 것으로 예상되고 있다. 우리나라도 급속한 고령화의 진행에 따라 퇴행성 뇌질환과 뇌졸중 등 뇌질환의 발생율이 높은 60세 이상의 노인 인구의 비율이 기하급수적으로 증가할 것으로 예상되고 있다. 다양한 뇌질환의 치료 시 뇌기능의 회복을 극대화하여 후유증을 경감시키는 일은 매우 중요하지만 현재까지 뇌신경의 재생 및 재조직을 촉진하는 방법은 매우 제한적이어서 신경회복치료는 여전히 의학계의 난제로 남아 있다. 최근에는 뇌질환 이후의 재활 과정에서의 뇌가소성을 증진시키기 위한 방법으로 비침습적인 뇌자극 치료가 널리 연구되고 있다.  대표적인 비침습적 뇌자극 기술은 경두개자기자극(Transcranial Magnetic Stimulation: 이후 TMS)과 경두개직류자극(Transcranial DC Stimulation: 이후 tDCS)이 대표적인데 이들 기술은 공통적으로 뇌신경세포의 활성도를 증진시키거나 억제시킬 수 있어 뇌졸중 환자의 신경재활 치료 뿐만 아니라 우울증, 간질, 치매, 파킨슨, 틱장애, 이명, 중독증, 만성통증, 불안장애, 수면장애 등 이루 열거할 수 없을 정도로 많은 뇌신경질환에 효과가 있는 것으로 보고되고 있다 (왼쪽 그림: TMS, 오른쪽 그림: tDCS). 또한 최근의 연구 결과들에 따르면 이들 비침습적 뇌자극 기술을 활용하여 개인의 단기기억능력이나 인지능력을 향상시킬 수 있다는 가능성이 보고되고 있어 가까운 미래에 강력한 인지재활 도구로 활용될 가능성이 높다. 본 연구실에서는 TMS에 비해 이동성, 가격경쟁력, 안전성 등이 뛰어난 것으로 보고되고 있는 tDCS의 공학적인 연구를 국내에서 최초로 수행하였고 전자기 수치해석 및 최적화 기술 분야의 원천 기술력을 바탕으로 세계적으로도 손꼽히는 연구 그룹으로 인정받고 있다. 본 연구실에서는 세계 최초로 다채널 tDCS 시스템을 개발하였고 어레이 코일을 이용한 보다 집중도 높은 자극 및 환자의 해부학적인 정보를 이용한 영상 유도 tDCS 시스템을 개발하였다. 또한 COMETS라고 명명된, tDCS에 의해 뇌에 전달되는 자극 전류 분석 소프트웨어 패키지를 개발하여 전 세계 tDCS 연구 그룹에서 활발히 사용되고 있다(Jung et al., Biomed. Eng. Lett., 2013; Lee et al., J. Neurosci. Meth., 2017). 아래는 본 연구실에서 수행하고 있는 연구 결과들의 일부를 정리한 것이다.

* tDCS는 환자의 두피에 부착한 전극을 통해 1 mA 내외의 약한 전류를 지속적으로 뇌에 주입함으로써 신경세포의 활성도를 증가시키거나 억제시키기 위한 용도로 사용하는 뇌신경 자극 기술의 하나이다.

한국 tDCS 연구의 새로운 장을 열다 - tDCS의 입력 전류를 최소화하는 전극의 최적 위치 결정 기술 개발

본 연구실에서는 tDCS에서 입력 전류를 최소화할 수 있는 전극의 위치를 유한요소해석과 최적화 알고리즘을 이용하여 정확하게 추정할 수 있는 새로운 방법을 제안하였다 (Im et al., Phys. Med. Biol., 2008). 이 연구는 국내에서 최초로 진행된 공학적인 tDCS 연구로서 세계적으로도 tDCS의 발전에 있어 큰 기여를 한 논문으로 평가받고 있다(Google Sholar 링크). 기존에는 tDCS를 활용할 때, 자극 부위에 따라 경험에 의존하여 전극을 부착하여 왔으나 Edge Effect 및 두개골의 낮은 전기전도도로 인하여 정확한 전극 부착 위치의 결정이 매우 어렵다는 문제가 있었다. 본 연구에서는 tDCS에서 자극 부위와 자극 방향이 결정되었을 때, 입력 전류를 최소화 하기 위한 전극 배치를 자동으로 결정하는 방법론을 제안하였다. 오른쪽 아래 그림은 분석에 활용한 3차원 유한요소 모델을 나타내며 왼쪽 아래 그림은 최적화된 전극 위치에 대한 전류 흐름도를 보여주고 있다.

어레이 타입의 자극 코일을 활용한 영상 유도 tDCS 시스템 개발

계산신경공학 연구실에서는 다채널 tDCS 시스템에 기반한 영상 유도 tDCS 시스템을 개발하였다. 다음의 그림은 다채널 tDCS 시스템의 개념도를 보여준다(Park et al., IEEE Trans. Magn., 2011). 본 연구는 어레이타입의 전극을 활용하여 원하는 자극 부위에 적절한 전류밀도를 생성시키기 위해 최적의 인가 전류 분포를 계산하는 세계 최초의 시도로서 세계적으로 다채널 tDCS 시스템 연구를 촉발시킨 매우 중요한 연구 결과로 인정받고 있다(Google Scholar 링크). 아래 그림(왼쪽)은 다채널 어레이 타입 tDCS 시스템의 개념도를 나타내고 있는데, 개별 환자의 MRI 데이터로부터 자극 부위와 방향을 설정하고 가이드라인에 따라 어레이 전극을 부착한 다음 3차원 디지타이저를 활용하여 랜드마크 위치를 획득하고 유한요소 해석 및 최적화 과정을 통해 최적의 자극 전류 분포를 결정하는 흐름을 보여주고 있다. 본 연구실에서 개발한 16채널의 어레이 타입 tDCS 시제품은 팬텀 모델을 이용한 실험을 통해 성능을 검증하였다 (Jung et al., Physiol. Meas., 2013). 최근 본 연구실에서는 어레이의 개수가 증가한 경우 및 관심 영역(ROI)이 작은 영역이 아니라 큰 영역을 가지고 있을 경우 등에 대한 다양한 시뮬레이션 연구를 진행하고 있으며 (오른쪽 아래 그림) 보다 정확하고 효율적인 전류 분포 해석 및 제약조건 하에서의 최적 인가 전류 결정을 위한 새로운 알고리즘을 개발하고 있다(Lee et al., 2018).

<(왼쪽) 영상 유도 tDCS의 개념도(Jung et al., 2013), (오른쪽) 100채널 어레이 타입 tDCS 시뮬레이션 결과>

다채널 tDCS 시스템 개발

본 연구실에서는 2009년, 세계 최초로 다채널 tDCS 시스템을 개발하고 성공적인 테스트를 수행하였다. 아래의 그림은 본 연구실에서 개발한 세계 최초의 4채널 tDCS 시스템의 시작품으로서 이 개발품은 PC와 연결을 통해 임의 파형의 생성이 가능하며 stand-alone 모드로 작동할 경우에도 랜덤하게 double-blind 실험이 가능하도록 설계되어 tDCS를 활용한 다양한 임상 연구에 적용이 가능하다. 아래 (첫 번 째) 사진은 개발된 4채널 tDCS 시스템(왼쪽 2개 사진) 및 16채널 어레이타입 tDCS 시스템의 테스트 모습을 보여주고 있다. 2016년에는 본 연구실에서 개발한 다채널 tDCS 시스템 기술을 확장하여 안구 내에 이온화된 약물을 보다 효율적으로 전달하기 위한 안구 이온영동 장치(ocular iontophoresis system)를 개발하였으며, 이를 이용하여 토끼 안구에 안구 주입 실험을 성공적으로 수행하였다. 아래 (두 번 째) 사진은 본 연구실에서 자체 개발한 안구 이온영동 장치 및 토끼 안구 약물 주입 실험을 보여주고 있다.

<(위) 본 연구실에서 개발한 다채널 tDCS 시스템, (아래) 자체 개발한 안구 이온영동 장치 및 토끼 안구 약물 주입 실험>

인체의 고해상도 3차원 모델링에 기반한 tDCS 전계 해석

본 연구실에서는 최근 고해상도의 3차원 인체 모델을 활용하여 두피외 기준전극(extracephalic reference electrode)을 활용하는 tDCS의 안전성을 검증하는 연구를 수행하였다. 두피외 기준전극은 양극 및 음극을 동시에 두피에 부착하는 방식에 비해 각 전극의 효과를 분리하여 연구할 수 있고 기준 전극의 위치에 덜 민감한 전류 밀도 분포를 생성할 수 있다는 점에서 필요성이 증가하고 있지만 초기 tDCS 연구 과정에서 자율신경계를 자극하여 호흡이나 심박 등에 영향을 줄 수도 있다는 보고가 있어 다수 연구자들이 사용을 기피하여 왔다. 최근 들어, 두피외 기준전극을 활용한 다양한 연구 논문에서는 어떠한 부작용도 보고되지 않았음에도 불구하고 중추 자율신경계에의 영향도를 정량적으로 보임으로써 두피외 기준전극의 사용 시 발생할 수 있는 안전성 문제를 실증해 보인 연구 결과는 없었다. 본 연구실에서는 고해상도의 3차원 인체 모델을 대상으로 유한요소해석을 적용하여 두피외 기준전극을 사용할 경우에도 두피내 기준전극을 사용하는 경우와 비교하여 중추신경계에서 특별한 전류 밀도의 상승이 관찰되지 않음을 발견하였으며, 피부 표면에서의 전류 밀도 집중의 경우에도 전극 하부에 비해 크지 않아 피부 조직에서의 부작용도 발생하지 않을 것임을 예측할 수 있었다(Im et al., Phys. Med. Biol., 2012). 이 결과는 세계 최초로 두피외 기준전극의 안전성을 정량적으로 입증한 연구라는 점에서 관련 학계의 큰 관심을 받았다(Google Scholar 링크). 최근 본 연구실에서는 이 연구를 확장하여 인체 몸통의 모델링 없이도 유사한 정도의 정확도를 나타낼 수 있는 새로운 전계해석 기술을 제안하였다(Lee et al., in revision). 아래 그림은 인체 몸통 모델링 없이 제안된 방법에 의해 두피외 전극을 사용한 tDCS 전계 해석을 수행한 결과를 보여주고 있다.

 <두피외 전극을 사용한 tDCS 시뮬레이션 결과 - 효율적인 시뮬레이션을 위한 새로운 방법의 적용 결과>

개인 맞춤형 tDCS의 필요성 실증 및 효과 검증

본 연구실에서는 개인별 해부학적 정보를 활용한 개인 맞춤형 tDCS의 필요성을 실증하는 실험 연구를 수행하였으며, tDCS 전 후에 수행한 작업기억 과제 결과와 tDCS 전류 밀도 분포 사이의 상관성을 분석하여 개인별 해부학적 정보를 활용한 개인 맞춤형 tDCS가 반드시 필요하다는 사실을 최초로 보였다 (Kim et al., Neurosci. Lett., 2014). 이 연구 결과는 세계적으로도 상당한 파급효과를 끼치고 있다 (Google Scholar 링크). 후속 연구에서는 실제로 개인별 해부학적 정보를 활용하여 개인 맞춤형 tDCS를 적용하고 그렇지 않은 군에 비해 향상된 결과를 도출할 수 있음을 후행적으로 증명하였다 (Lee et al., Neurosci. Lett., 2015).

<개인별 해부학적 차이에 따른 tDCS의 효과 차이 검증 (Jung et al., 2014)>

새로운 비침습적 뇌자극 기술의 개발

본 연구실에서는 기존에 시도되지 않은 혁신적인 방식의 비침습적 뇌자극 기술을 다수 개발 중에 있으나 아직 논문화가 진행 중인 관계로 공개할 수 없습니다 (2019년 상반기에 일부 공개 예정). 관심이 있으신 분들은 별도로 컨택해 주세요~!

References

- Chany Lee, Euijin Kim, and Chang-Hwan Im, "Techniques for Efficient Computation of Electric Fields Generated by Transcranial Direct Current Stimulation," IEEE Transactions on Magnetics, vol. 54, no. 5, Art.No. 5000305, 2018.

- Chany Lee, Young-Jin Jung, Sang Jun Lee, and Chang-Hwan Im, "COMETS2: An advanced MATLAB toolbox for the numerical analysis of electric fields generated by trancranial direct current stimulation," Journal of Neuroscience Methods, vol. 277, pp. 56-62, 2017.

- Yong Seo Koo, Sung Min Kim, Chany Lee, Byeong Uk Lee, Ye Ji Moon, Yong Won Cho, Chang-Hwan Im, Jeong Woo Choi, Kyung Hwan Kim, Ki-Young Jung, "Transcranial direct current stimulation on primary sensorimotor area has no effect in patients with drug-naïve restless legs syndrome: a proof-of-concept clinical trial," Sleep Medicine, vol. 16, no. 2, pp. 280-287, 2015.

- Minji Lee, Yun-Hee Kim, Chang-Hwan Im, Jung-Hoon Kim, Chang-hyun Park, Won Hyuk Chang, and Ahee Lee, "What is the optimal anodal electrode position for inducing corticomotor excitability changes in transcranial direct current stimulation?," Neuroscience Letters, vol. 584, pp. 347-350, 2015.

- Jung-Hoon Kim, Do-Won Kim, Won Hyuk Chang, Yun-Hee Kim, Kiwoong Kim, and Chang-Hwan Im, "Inconsistent outcomes of transcranial direct current stimulation may originate from anatomical differences among individuals: Electric field simulation using individual MRI data," Neuroscience Letters, vol. 564, pp. 6-10, 2014.

- Young-Jin Jung, Jung-Hoon Kim, Daejeong Kim, and Chang-Hwan Im, "An image-guided transcranial direct current stimulation system: a pilot phantom study,"  Physiological Measurement, vol. 34, pp. 937-950, 2013.

- Young-Jin Jung, Jung-Hoon Kim, and Chang-Hwan Im, "COMETS: A MATLAB Toolbox for Simulating Local Electric Fields Generated by Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)," Biomedical Engineering Letters, vol. 3, no. 1, pp. 39-46, 2013.

- Chang-Hwan Im, Ji-Hye Park, Miseon Shim, Won Hyuk Chang, and Yun-Hee Kim, "Evaluation of local electric fields generated by transcranial direct current stimulation (tDCS) with an extracephalic reference electrode based on realistic 3D body modeling," Physics in Medicine and Biology, vol. 57, pp. 2137-2150, 2012.

- Ji-Hye Park, Seung Bong Hong, Do-Won Kim, Minah Suh, and Chang-Hwan Im, "A Novel Array-type Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) System for Accurate Focusing on Targeted Brain Areas," IEEE Transactions on Magnetics, vol. 47, no. 5, pp. 882-885, 2011.

- Chang-Hwan Im, Hui-Hun Jung, Jung-Do Choi, Ki-Young Jung, and Soo Yeol Lee, "Determination of Optimal Electrode Positions for Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)," Physics in Medicine and Biology, vol. 53, pp. N219-N225, 2008.