뇌 자극/조절 기술 연구의 필요성

 미국 인구통계국의 통계에 따르면 전 세계 인구의 7%가 65세 이상의 고령 인구이며, 2040년이면 이 비율이 14%에 달할 것으로 예상되고 있다. 우리나라도 급속한 고령화의 진행에 따라 퇴행성 뇌질환과 뇌졸중 등 뇌질환의 발생율이 높은 60세 이상의 노인 인구의 비율이 기하급수적으로 증가할 것으로 예상되고 있다. 다양한 뇌질환의 치료 시 뇌기능의 회복을 극대화하여 후유증을 경감시키는 일은 매우 중요하지만 현재까지 뇌신경의 재생 및 재조직을 촉진하는 방법은 매우 제한적이어서 신경회복치료는 여전히 의학계의 난제로 남아 있다. 최근에는 뇌질환 이후의 재활 과정에서의 뇌가소성을 증진시키기 위한 방법으로 비침습적인 뇌자극 치료가 널리 연구되고 있다. 대표적인 비침습적 뇌자극 기술은 경두개자기자극(Transcranial Magnetic Stimulation: 이후 TMS)과 경두개전류자극(Transcranial Current Stimulation: 이후 tCS)이 대표적인데 이들 기술은 공통적으로 뇌신경세포의 활성도를 증진시키거나 억제시킬 수 있어 뇌졸중 환자의 신경재활 치료 뿐만 아니라 우울증, 간질, 치매, 파킨슨, 틱장애, 이명, 중독증, 만성통증, 불안장애, 수면장애 등 이루 열거할 수 없을 정도로 많은 뇌신경질환에 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 최근에는 이러한 뇌자극 기기를 포함한, 물리적인 신체 자극을 통한 치료기기를 '전자약(Electroceuticals)'이라고 부르고 있다. 또한 최근의 연구 결과들에 따르면 이들 비침습적 뇌자극 기술을 활용하여 개인의 단기기억능력이나 인지능력을 향상시킬 수 있다는 가능성이 보고되고 있어 가까운 미래에 강력한 인지재활 도구로 활용될 가능성이 높다. 본 연구실에서는 TMS에 비해 이동성, 가격경쟁력, 안전성 등이 뛰어난 것으로 보고되고 있는 tCS의 공학적인 연구를 국내에서 최초로 수행하였고 전자기 수치해석 및 최적화 기술 분야의 원천 기술력을 바탕으로 세계적으로도 손꼽히는 연구 그룹으로 인정받고 있다. 본 연구실에서는 세계 최초로 다채널 tCS 시스템을 개발하였고 어레이 코일을 이용한 보다 집중도 높은 자극 및 환자의 해부학적인 정보를 이용한 영상 유도 tCS 시스템을 개발하였다. 또한 COMETS라고 명명된, tCS에 의해 뇌에 전달되는 자극 전류 분석 소프트웨어 패키지를 개발하여 전 세계 50개 이상의 연구 그룹에서 활발히 사용되고 있다(Jung et al., Biomed. Eng. Lett., 2013; Lee et al., J. Neurosci. Meth., 2017). 최근에는 비침습적인 방법으로 뇌심부를 자극할 수 있는 새로운 전류자극 기술 및 근적외선을 이용해서 뇌를 자극하는 광생체자극(Photobiomodulation: PBM) 연구도 활발히 수행하고 있다. 아래는 본 연구실에서 수행하고 있는 연구 결과들의 일부를 정리한 것이다.

* tCS는 환자의 두피에 부착한 전극을 통해 약한 전류를 지속적으로 뇌에 주입함으로써 신경세포의 활성도를 증가시키거나 억제시키기 위한 용도로 사용하는 뇌신경 자극 기술의 하나이다.

 2020년 이후 종료된 비침습적 뇌자극/뇌조절 전자약 관련 연구과제 목록

한국 tCS 연구의 새로운 장을 열다 - tCS Research History

한양대 계산지능 및 뇌공학 연구실에서는 직류를 사용하는 tCS인 tDCS(transcranial DC stimulation)에서 입력 전류를 최소화할 수 있는 전극의 위치를 유한요소해석과 최적화 알고리즘을 이용하여 정확하게 추정할 수 있는 새로운 방법을 제안하였다 (Im et al., Phys. Med. Biol., 2008). 이 연구는 국내에서 최초로 진행된 공학적인 tDCS 연구로서 세계적으로도 tDCS의 발전에 있어 큰 기여를 한 논문으로 평가받고 있다(Google Sholar 링크). 기존에는 tDCS를 활용할 때, 자극 부위에 따라 경험에 의존하여 전극을 부착하여 왔으나 Edge Effect 및 두개골의 낮은 전기전도도로 인하여 정확한 전극 부착 위치의 결정이 매우 어렵다는 문제가 있었다. 본 연구에서는 tDCS에서 자극 부위와 자극 방향이 결정되었을 때, 입력 전류를 최소화 하기 위한 전극 배치를 자동으로 결정하는 방법론을 제안하였다.

 또한 2009년에는 세계 최초로 다채널 tCS의 개념을 제안하여 실제로 구현하였는데 이 기술은 현재 대부분의 high-end tCS의 표준 방식으로 사용되고 있다 (Jung et al., Physiol. Meas., 2013). 본 연구실에서는 다채널 tDCS 시스템에 기반한 영상 유도 tDCS 시스템을 개발하기도 했다 (Park et al., IEEE Trans. Magn., 2011). 이 연구는 어레이타입의 전극을 활용하여 원하는 자극 부위에 적절한 전류밀도를 생성시키기 위해 최적의 인가 전류 분포를 계산하는 세계 최초의 시도로서 세계적으로 다채널 tDCS 시스템 연구를 촉발시킨 매우 중요한 연구 결과로 인정받고 있다(Google Scholar 링크).

본 연구실은 유한요소해석과 최적화 원천기술을 보유하고 있어 기존의 사용 패키지를 활용하지 않고 직접 고해상도의 3차원 인체 모델을 생성하고 체내 전계 분포 해석 및 최적 전류 결정 등을 수행하고 있다. 이러한 기술은 기존 패키지로 검증이 어려운 다양한 문제를 해석하는 데 활용이 될 수 있는데, 예를 들어 2012년에는 두피외 기준전극(extracephalic reference electrode)을 활용하는 tDCS의 안전성을 검증하는 연구를 수행하였다. 두피외 기준전극은 양극 및 음극을 동시에 두피에 부착하는 방식에 비해 각 전극의 효과를 분리하여 연구할 수 있고 기준 전극의 위치에 덜 민감한 전류 밀도 분포를 생성할 수 있다는 점에서 필요성이 증가하고 있지만 초기 tDCS 연구 과정에서 자율신경계를 자극하여 호흡이나 심박 등에 영향을 줄 수도 있다는 보고가 있어 다수 연구자들이 사용을 기피하여 왔다. 최근 들어, 두피외 기준전극을 활용한 다양한 연구 논문에서는 어떠한 부작용도 보고되지 않았음에도 불구하고 중추 자율신경계에의 영향도를 정량적으로 보임으로써 두피외 기준전극의 사용 시 발생할 수 있는 안전성 문제를 실증해 보인 연구 결과는 없었다. 본 연구실에서는 고해상도의 3차원 인체 모델을 대상으로 유한요소해석을 적용하여 두피외 기준전극을 사용할 경우에도 두피내 기준전극을 사용하는 경우와 비교하여 중추신경계에서 특별한 전류 밀도의 상승이 관찰되지 않음을 발견하였으며, 피부 표면에서의 전류 밀도 집중의 경우에도 전극 하부에 비해 크지 않아 피부 조직에서의 부작용도 발생하지 않을 것임을 예측할 수 있었다(Im et al., Phys. Med. Biol., 2012). 이 결과는 세계 최초로 두피외 기준전극의 안전성을 정량적으로 입증한 연구라는 점에서 관련 학계의 큰 관심을 받았다(Google Scholar 링크). 아래 그림은 본 연구실에서 수행한 tCS 관련 연구들의 history를 보여주고 있다.

<한양대 CoNE Lab에서 수행한 다양한 tCS 연구 대표 그림들>

개인 맞춤형 tDCS의 필요성 실증 및 효과 검증

한양대 계산지능 및 뇌공학 연구실에서는 개인별 해부학적 정보를 활용한 개인 맞춤형 tDCS의 필요성을 실증하는 실험 연구를 수행하였으며, tDCS 전 후에 수행한 작업기억 과제 결과와 tDCS 전류 밀도 분포 사이의 상관성을 분석하여 개인별 해부학적 정보를 활용한 개인 맞춤형 tDCS가 반드시 필요하다는 사실을 최초로 보였다 (Kim et al., Neurosci. Lett., 2014). 이 연구 결과는 세계적으로도 상당한 파급효과를 끼치고 있다 (Google Scholar 링크). 후속 연구에서는 실제로 개인별 해부학적 정보를 활용하여 개인 맞춤형 tDCS를 적용하고 그렇지 않은 군에 비해 향상된 결과를 도출할 수 있음을 후행적으로 증명하였다 (Lee et al., Neurosci. Lett., 2015). 아래 그림은 개인별 해부학적 차이에 따른 tCS의 효과 차이를 검증한 연구 결과 및 개인 맞춤형 tCS의 적용 결과를 정량적으로 분석한 결과를 보여준다.

<개인별 해부학적 차이에 따른 tDCS의 효과 차이 검증 (Jung et al., 2014) 및 개인 맞춤형 tCS의 적용 결과 (Lee et al., 2015)>

세계 최초/유일의 tCS 해석 소프트웨어 툴박스 - COMETS

계산지능 및 뇌공학 연구실에서는 tCS를 이용한 비침습적 뇌자극 시 실제 대뇌 피질에서의 자극 전류의 분포를 시뮬레이션을 통해 확인할 수 있는 유한요소해석 기반 전계해석 소프트웨어 툴박스인 COMETS를 개발하였다. 이 툴박스는 현재 본 연구실의 홈페이지에서 다운로드를 받을 수 있으며 (http://www.cometstool.com) 2021년 현재 전 세계 50개 이상의 기관에서 이 툴박스를 활용한 연구 결과를 발표하였다. 아래 그림은 COMETS2의 실행 모습과 전세계 연구기관에서 발표한 연구 논문에 포함된 COMETS의 실행 장면의 일부를 정리한 것이다.

<(왼쪽) COMETS 툴박스의 실행 모습, (오른쪽) COMETS 툴박스를 활용한 연구 결과 일부>

비침습적인 뇌심부 자극 기술 개발

기존의 tCS는 두피와 가까운 대뇌 피질 부위를 자극하는 데는 효과적이지만 뇌의 심부 영역만을 선택적으로 자극하는 데는 어려움이 있었다. 이는 연속적인 전류의 흐름으로 인해 뇌 심부로 전류가 흘러가는 경로에 있는 다른 피질 부위가 자극되기 때문인데, 2017년 시간 간섭 자극(Temporal Inteference Stimulation: 이하 TIS)이라는 방법이 제안되면서 비침습적인 전류 자극을 통해 뇌 심부만을 선택적으로 자극할 수 있는 길이 열리게 됐다. TIS는 약간의 차이를 가진 두 개의 고주파수 교류를 동시에 가해서 두 교류가 만나는 부위에서 발생하는 맥놀이 현상을 이용해 뇌의 심부를 자극하게 된다. 일반적으로 고주파(> 1kHz)는 뇌자극 효과가 없기 때문에 두 교류 주파수의 차이에 해당하는 맥놀이 전류가 생성되는 부위만을 선택적으로 자극하는 것이 가능하다. 하지만 기존 연구에서는 생쥐와 같은 소동물을 대상으로만 실험이 진행되었기 때문에 이 기술의 인체 적용 가능성은 검증되지 않은 상황이었다.

 본 연구실에서는 TIS 전류의 분포를 수치적으로 해석할 수 있는 방법론을 확립하고 전류의 최적화를 통해 인간 뇌의 심부 영역만을 선택적으로 자극하는 것이 가능함을 최초로 입증하였다 (Lee et al., Sci. Rep., 2020). 이어진 연구에서는 기존에 2개의 채널만을 이용해서 맥놀이 전류를 생성하던 방식에서 탈피하여 3개 - 10개의 다수 채널을 활용하는 다채널 TIS를 최초로 제안하였으며 시뮬레이션 연구를 통해 이 방식이 기존의 2채널 TIS에 비해 뇌 심부를 더욱 집중적으로 자극할 수 있음을 확인하였다 (Lee et al., Compt. Biol. Med., 2022).

<(왼쪽) 최적화된 TIS와 기존 자극 사이의 자극 전류 비교 (Lee et al., 2020), (오른쪽) 다채널 TIS 시뮬레이션 결과 (Lee et al., CBM, 2022)>

최소침습적 시간 간섭 자극(eTIS) 기술 개발 및 팬텀 실험을 통한 검증

본 연구실에서는 기존의 두피 전극 방식의 TIS로는 대뇌 심부에 활동전위를 유발할 수 없다는 한계를 극복하기 위하여 두개골 바로 아랫면에 전극을 삽입하여 심부 자극을 위한 TIS를 가능하게 하는 eTIS (epidural TIS)라는 신기술을 제안하였다 (Lee et al., J. Neural Eng., 2022). 이 기술의 유용성을 검증하기 위하여 3D 프린터를 활용하여 agarose gel에 기반한 뇌 팬텀(모형)을 제작하였으며 팬텀을 이용한 실험 결과와 해석 결과가 10% 이내의 오차로 잘 부합하는 결과를 획득할 수 있었다. 아래 그림은 제안한 eTIS의 시뮬레이션 결과와 팬텀 실험 과정, 실험 결과의 비교 결과 등을 보여주고 있다.

 <효과적인 심부 자극을 위한 최소침습적 TIS 기술 시뮬레이션 결과 및 팬텀 실험 결과 (Lee et al., JNE, 2022)>

새로운 뇌 전류 자극 기술 개발 및 실험을 통한 검증

본 연구실에서는 기존의 tCS 방식으로는 효과를 볼 수 없었던 인지기능 조절 문제를 해결하기 위하여 새로운 뇌 전류 자극 기술을 다수 개발하고 있다. 예를 들어 서로 다른 주파수 사이의 커플링을 이용하는 cross-frequency coupling (CFC) 기반의 tACS(transcranial AC stimulatoin) 방법을 이용하여 동체시력을 강화한다거나 서로 다른 뇌 영역을 다른 위상(phase)으로 자극함으로써 기억 등 인지능력 개선의 효과를 향상시키는 등의 연구를 수행하고 있다. 이러한 연구는 기본적으로 3차원 유한요소해석 및 최적화 기술에 기반을 둔 전계해석 결과에 기초하고 있는데, 아래 그림은 최근 본 연구실에서 수행한 다양한 실험 과정 및 결과를 정리하여 보여주고 있다.

<본 연구실에서 개발한 새로운 전류 자극 기술 및 인체 대상 실험을 통한 검증 결과>

광생체자극 기술 개발

본 연구실에서는 최근 근적외선 파장의 빛을 이용하여 뇌를 자극하고 이를 통해 각종 인지기능을 조절하는 방식인 경두개 광생체자극(transcranial photobiomodulation: tPBM) 기술을 개발하고 있다. 특히, 2020년에는 근적외선을 이용하여 뇌 활성도를 관찰하는 방법인 NIRS 장비를 이용해서도 PBM의 효과를 볼 수 있음을 최초로 검증하였으며 이 논문을 바탕으로 하여 NIRS와 PBM의 융합의료기기를 개발하는 연구를 수행하고 있다 (Kwon and Im, IEEE Trans. Neural Syst. Rehabil. Eng., 2020).

<광생체자극에 따른 뇌활성도의 변화: (왼쪽) PBM과 Sham 자극 시의 파형 비교, (오른쪽) 실험 패러다임 및 BCI 적용 결과>

새로운 비침습적 뇌자극 기술의 개발

본 연구실에서는 기존에 시도되지 않은 혁신적인 방식의 비침습적 뇌자극 기술을 다수 개발 중에 있으나 아직 논문화가 진행 중인 관계로 공개할 수 없습니다. 관심이 있으신 분들은 별도로 컨택해 주세요~!

References

- Sangjun Lee, Jimin Park, Da Som Choi, Seokbeen Lim, Youngjong Kwak, Dong Pyo Jang, Dong Hwan Kim, Han Bi Ji, Young Bin Choy, and Chang-Hwan Im, "Feasibility of Epidural Temporal Interference Stimulation for Minimally Invasive Electrical Deep Brain Stimulation: Simulation and Phantom Experimental Studies," Journal of Neural Engineering, vol. 19, Art.No.056003, 2022.

- Jimin Park, Chany Lee, Sangjun Lee, and Chang-Hwan Im, "80 Hz but not 40 Hz, Transcranial Alternating Current Stimulation of 80 Hz over Right Intraparietal Sulcus Increases Visuospatial Working Memory Capacity," Scientific Reports, vol. 12, Art.No. 13762, 2022.

- Sangjun Lee, Jimin Park, Da Som Choi, Chany Lee, and Chang-Hwan Im, “Multipair Transcranial Temporal Interference Stimulation for Improved Focalized Stimulation of Deep Brain Regions: A Simulation Study,” Computers in Biology and Medicine, vol. 143, Art.No.105337.

- Sangjun Lee, Chany Lee, Euijin Kim, Song Ah Ko, Se-Na Kim, Young Bin Choy, and Chang-Hwan Im, "In-Vivo Estimation of Tissue Electrical Conductivities of a Rabbit Eye for Precise Simulation of Electric Field Distributions during Ocular Iontophoresis," International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, vol. 38, no. 1, Art.No. e3540, 2022.

- Sangjun Lee, Jimin Park, Jinuk Kwon, Dong Hwan Kim, and Chang-Hwan Im, "Multi-Channel Transorbital Electrical Stimulation for Effective Stimulation of Posterior Retina," Scientific Reports, vol. 11, Art.No. 9745, 2021.

- Jinuk Kwon and Chang-Hwan Im, "Performance Improvement of Near-Infrared Spectroscopy-based Brain-Computer Interfaces Using Transcranial Near-Infrared Photobiomodulation with the Same Device," IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, vol. 28, no. 12, pp. 2608-2614, 2020.

- Sangjun Lee, Chany Lee, Jimin Park, and Chang-Hwan Im, "Individually customized transcranial temporal interference stimulation for focused modulation of deep brain structures: A simulation study with different head models," Scientific Reports, vol. 10, Art.No. 11730, 2020.

- Woo-Kyoung Yoo, Marine Vernet, Jeong Hoon Kim, Anna-Katharine Brem, Shahid Bashir, Fritz Ifert-Miller, Chang-Hwan Im, Mark Eldaief, and Alvaro Pascual-Leone, "Interhemispheric and Intrahemispheric Connectivity From the Left Pars Opercularis Within the Language Network Is Modulated by Transcranial Stimulation in Healthy Subjects," Frontiers in Human Neuroscience, vol. 14, Art.No. 63, 2020.

- Do-Won kim, Euijin Kim, Chany Lee, and Chang-Hwan Im, "Can anodal transcranial direct current stimulation increase steady-state visual evoked potential responses?"Journal of Korean Medical Science, vol. 34, no. 43, Art.No. e285, 2019.

- Jimin Park, Chany Lee, Sangjun Lee, and Chang-Hwan Im, "Comparison of Magnetic Field Distributions Generated by Various Permanent Magnets for Transcranial Static Magnetic Stimulation: A Simulation Study" Computers in Biology and Medicine, vol. 114, Art.No. 103476, 2019.

- Chany Lee, Euijin Kim, and Chang-Hwan Im, "Techniques for Efficient Computation of Electric Fields Generated by Transcranial Direct Current Stimulation," IEEE Transactions on Magnetics, vol. 54, no. 5, Art.No. 5000305, 2018.

- Chany Lee, Young-Jin Jung, Sang Jun Lee, and Chang-Hwan Im, "COMETS2: An advanced MATLAB toolbox for the numerical analysis of electric fields generated by trancranial direct current stimulation," Journal of Neuroscience Methods, vol. 277, pp. 56-62, 2017.

- Yong Seo Koo, Sung Min Kim, Chany Lee, Byeong Uk Lee, Ye Ji Moon, Yong Won Cho, Chang-Hwan Im, Jeong Woo Choi, Kyung Hwan Kim, Ki-Young Jung, "Transcranial direct current stimulation on primary sensorimotor area has no effect in patients with drug-naïve restless legs syndrome: a proof-of-concept clinical trial," Sleep Medicine, vol. 16, no. 2, pp. 280-287, 2015.

- Minji Lee, Yun-Hee Kim, Chang-Hwan Im, Jung-Hoon Kim, Chang-hyun Park, Won Hyuk Chang, and Ahee Lee, "What is the optimal anodal electrode position for inducing corticomotor excitability changes in transcranial direct current stimulation?," Neuroscience Letters, vol. 584, pp. 347-350, 2015.

- Jung-Hoon Kim, Do-Won Kim, Won Hyuk Chang, Yun-Hee Kim, Kiwoong Kim, and Chang-Hwan Im, "Inconsistent outcomes of transcranial direct current stimulation may originate from anatomical differences among individuals: Electric field simulation using individual MRI data," Neuroscience Letters, vol. 564, pp. 6-10, 2014.

- Young-Jin Jung, Jung-Hoon Kim, Daejeong Kim, and Chang-Hwan Im, "An image-guided transcranial direct current stimulation system: a pilot phantom study,"  Physiological Measurement, vol. 34, pp. 937-950, 2013.

- Young-Jin Jung, Jung-Hoon Kim, and Chang-Hwan Im, "COMETS: A MATLAB Toolbox for Simulating Local Electric Fields Generated by Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)," Biomedical Engineering Letters, vol. 3, no. 1, pp. 39-46, 2013.

- Chang-Hwan Im, Ji-Hye Park, Miseon Shim, Won Hyuk Chang, and Yun-Hee Kim, "Evaluation of local electric fields generated by transcranial direct current stimulation (tDCS) with an extracephalic reference electrode based on realistic 3D body modeling," Physics in Medicine and Biology, vol. 57, pp. 2137-2150, 2012.

- Ji-Hye Park, Seung Bong Hong, Do-Won Kim, Minah Suh, and Chang-Hwan Im, "A Novel Array-type Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) System for Accurate Focusing on Targeted Brain Areas," IEEE Transactions on Magnetics, vol. 47, no. 5, pp. 882-885, 2011.

- Chang-Hwan Im, Hui-Hun Jung, Jung-Do Choi, Ki-Young Jung, and Soo Yeol Lee, "Determination of Optimal Electrode Positions for Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)," Physics in Medicine and Biology, vol. 53, pp. N219-N225, 2008.