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Precise Localization of Epileptogenic Foci/Network: 뇌전증 병소/네트워크의 정확한 국지화 연구

 

뇌전증의 공학적 연구 필요성

 뇌전증(구 - 간질, epilepsy)의 유병률은 인구의 약 0.5-1% 정도로 매우 흔한 질환이며, 일상생활에 막대한 지장을 주고 가족과 사회에도 많은 손실을 초래한다. 지금까지 많은 항경련제들이 개발되어 뇌전증의 치료에 획기적인 발전을 이루었지만, 아직도 20% 이상의 환자들은 여러 가지의 약을 복용하여도 발작이 조절되지 않는 난치성 뇌전증에 속한다. 난치성 뇌전증은 병소를 제거하는 수술적 치료의 발달로 어느 정도 치료가 되고 있으나, 그 성공률은 아직 60 % 정도에 머물고 있다. 이렇게 완치율이 낮은 이유는 뇌전증을 유발하는 뇌의 부위(epileptogenic zone)를 정확하게 파악하는 것이 매우 어렵기 때문이다. 일반적으로 다수의 환자에게서 MRI 등의 이상 부위가 발견되지 않으며 PET, SPECT, fMRI 등의 비침습적인 기능적 영상 기술들 역시 낮은 시간 분해능 때문에 뇌전증 발생 부위의 정확한 국지화가 매우 어렵다. 뇌파나 뇌자도는 높은 시간분해능으로 인해 비침습적인 뇌전증 병소 국지화에 가장 적합한 정보들을 제공해 주지만 전통적인 파형 분석만을 통해서 얻을 수 있는 정보는 제한되어 있으며 두개골의 낮은 전기전도도로 인해 공간 분해능이 떨어지므로 뇌파상 나타나는 뇌전증파의 발생 위치를 정확하게 파악하기가 어렵다. 최근 신경전자기 역문제 해석에 기반한 신호원 영상 기술을 통해 센서 수준에서의 뇌파, 뇌자도 데이터를 대뇌 피질 수준의 신호원 영상으로 매핑할 수 있는 전기가 마련되었으나 아직까지는 두개강내뇌파(intracranial EEG) 측정을 위한 침습적 측정 전극의 삽입 부위를 결정하는데 활용되는 수준이다. 일반적으로 두개강내 뇌파는 침습적 검사로서 여러 합병증이나 위험성이 동반될 수 있으므로 궁극적으로는 정확한 신호원 국지화 기법의 개발을 통해 두개강내 뇌파의 필요성을 감소시켜 환자의 위험 부담 및 경제적 부담을 경감시키는 것이 이상적이다. 따라서, 뇌전증파의 신호원 국지화 기술은 뇌전증의 수술적 치료에 있어서 핵심 기반 기술이 되며, 이 기술의 개발 및 임상적 적용이 시급하다. 본 연구실에서는 뇌전증 환자에서 뇌전증파의 신호원 분석을 통하여 뇌전증파의 발생 위치를 해부학적으로 정확하게 국지화할 수 있는 기술 개발 및 이의 임상적 검증을 통하여 실제 임상에서 뇌전증의 진단과 치료에 활용할 수 있도록 하는 일련의 연구를 수행하고 있다. 또한 최근에는 침습적인 두개강내뇌파 신호를 활용하여 발작 기시 부위를 추정하기 위한 다수의 연구도 함께 수행하고 있는데 기존의 연구들에서 측정된 뇌파 파형을 시각적으로 판독하는 수준에서 벗어나 보다 객관적이고 정확한 뇌전증 발생 부위의 국지화가 가능할 것으로 기대하고 있다. 뇌전증은 매우 다양한 종류가 존재하고 서로 다른 뇌전증들이 치료 방법이나 예후에 있어서 크게 차이가 나는데 특히 진단과 치료가 어려운 전신뇌전증(generalized epilepsy)의 발병 메커니즘을 규명하고 치료 과정에 활용하기 위한 다수의 연구들을 다양한 임상연구진들과의 공동 연구를 통해 수행하고 있다.

 

발작중 뇌파 신호의 신호원 국지화 연구

 발작 중 측정된 뇌파(ictal EEG)는 피험자의 움직임 등에 기인한 많은 잡파 성분들이 포함되어 있을 뿐만 아니라 신호의 전파(propagation)에 의해 매우 복잡한 양상을 띠기 때문에 일반적으로 신호원 국지화를 통해 분석하는 것은 매우 어렵다고 여겨져 왔다. 하지만 발작 중 측정된 뇌파는 최근 연구들에서 간질의 수술 및 판독 과정에서 발작 간기에 측정된 뇌파(interictal EEG) 보다 더 유용하다고 알려지게 되면서 발작중(ictal) 뇌파 측정 신호를 기반으로 발작기시 신호원을 추정하기 위한 방법 및 응용에 관련된 연구들이 주목을 받고 있다. 본 연구실에서는 서울대학교 신경과 정기영 교수님과 공동으로 발작중 뇌파 신호원 분석을 위한 새로운 기술의 개발 및 임상 응용을 위한 연구를 지속적으로 수행하고 있다. 다음 그림은 그 연구 결과 사례를 나타낸다 (Jung et al., Brain Res., 2009). 이 연구는 독립성분분석(Independent Component Analysis: ICA) 방법에 기반하여 각 독립성분에서의 신호원을 추정하고 이들의 시간-주파수 특성을 파악함으로써 뇌전증 발작 시 뇌전증파의 전파 경로를 탐색하는 방법을 제시하였다는 의의를 가진다.

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발작 중 측정된 두개강내뇌파의 인과성 분석을 통한 간질 발생 부위 탐색

 본 연구실에서는 연세대학교 세브란스병원 소아신경과 김흥동 교수님 연구실과 공동으로 최초로 이차전신뇌전증(secondary generalized epilepsy) 환자에서 측정한 발작 중 두개강내뇌파로부터 뇌전증 기시 부위를 인과성 분석을 통해 찾아내는 연구를 수행하였다 (Jung et al., Seizure, 2011). 추출한 뇌전증 기시 부위의 위치는 전문가의 시각적인 판독 및 여러 멀티모달 데이터 분석을 통해 찾아진 수술 부위들과 매우 잘 일치하는 결과를 얻을 수 있었으며 본 연구 결과는 수술적 치료가 필요한 이차전신뇌전증 환자의 수술 부위 결정 과정에 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다. 아래 그림 중 왼쪽 그림은 소아에게서 발생하는 이차전신간질의 일종인 Lennox-Gastaut Syndrome(LGS) 환자의 각 발작 이벤트별 Directed Transfer Function(DTF) 방법에 기반한 인과성 분석 결과를 3차원적으로 도시한 것으로서 오른쪽에 제시된 실제 수술 부위와 잘 부합하는 결과를 확인할 수 있다.

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두개강내뇌파의 신호원 영상 알고리즘 검증

 최근, 두개강내뇌파를 이용한 뇌전증 신호원 영상에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나 기존의 뇌파 신호원 영상에 사용된 알고리즘들이 특성의 차이를 고려하지 않고 아무런 검증 없이 그대로 활용되고 있으며 실제 임상 연구자들이 두개강내뇌파를 이용한 신호원 영상을 수행할 때, 어떠한 알고리즘을 적용하는 것이 좋은가에 대한 가이드라인이 전무하다는 점에 착안하여, 본 연구실에서는 다양한 신호원 영상 알고리즘의 특성 및 정확도에 대한 정량적인 비교 검증을 수행하였다(Cho et al., Brain Topogra., 2011). 오른쪽의 그림은 알고리즘의 검증을 수행하는 시뮬레이션 과정을 나타내고 있는데 다양한 크기를 가진 패치(patch) 신호원들을 대뇌피질면의 다양한 위치에 가정한 다음, 신호원 영상의 결과를 집중도 지표(Degree of Focalization)와 거리 오차(Distance Error) 지표를 활용하여 정량적으로 비교 검증 하였다. 그 결과 뇌파 신호원을 활용한 일련의 신호원 영상 기법들의 결과에서와 달리, 전통적인 MNE(Minimum Norm Estimation)의 결과가 특히 신호원의 크기가 큰 경우 보다 정확한 추정 결과를 도출한다는 것을 발견하였으며 이 결과는 두개강내뇌파를 활용한 신호원 영상에 있어 매우 중요한 가이드라인으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 왼쪽 그림은 다양한 알고리즘들(MNE, sLORETA, LORETA, Lp1.5)을 성공적으로 수술이 완료된 뇌전증환자의 두개강내뇌파 데이터에 적용한 결과로서 실험 데이터에서의 적용 결과에서도 전통적인 MNE 방법의 결과가 가장 좋은 것으로 확인되었다. 최근에는 이 선행연구 결과를 바탕으로 하여 측정된 두개강내뇌파의 고주파수 진동(high frequency oscillation: HFO)으로부터 뇌전증 발생 부위를 정확하게 추정하기 위한 최초의 시도를 수행하였으며 출간된 연구 결과(Cho et al., Physiol. Meas., 2013, 아래 그림)는 Institute of Physics (IoP)에서 발간하는 저명 SCI 학술지인 Physiological Measurement 저널의 2014년 annual journal cover(연중 발간되는 모든 저널 이슈의 표지 논문)으로 선정되기도 하였다 (링크).

<두개강내뇌파의 고주파수진동으로부터 뇌전증 발생 부위를 추정하는 최초의 결과(Cho et al., 2013)>

 

정보이론에 기반한 두개강내뇌파 시간 지연 분석을 통한 뇌전증 발생 부위 탐색

 본 연구실에서는 최근 정보이론(information theory)에 기반한 시간 지연(time delay) 분석을 이차전신뇌전증 환자의 발작 중 측정된 두개강내뇌파 데이터에 최초로 적용하여 유용성을 검증하였다 (Cho et al., Epilepsy Res., 2012). 다음의 그림은 4명의 Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) 환자의 발작중 뇌파 데이터에 기존의 DTF 분석과 시간 지연 분석을 적용한 결과를 비교한 것으로서 (왼쪽 - 분석 과정, 오른쪽 - 분석 결과) 모든 환자들에게서 수술 부위와 잘 일치하는 결과 및 DTF 보다 우수한 성능을 확인할 수 있었다. 이 결과는 시간 지연 분석 방법이 이차전신뇌전증 환자의 병소 국지화에 유용한 도구로 활용될 수 있음을 시사한다.

 

 

다중 지표를 이용한 뇌전증 기시부위 국지화 정확도 향상 연구

 본 연구실에서는 이차전신뇌전증 환자의 두개강내뇌파 데이터에 뇌전증 기시부위 국지화를 위한 다중 지표를 동시에 활용하여 국지화 정확도를 높이는 새로운 방법을 제안하였다 (Kim et al., Clin. EEG Neurosci., 2015). 기존의 방법들이 단일 지표만을 이용하여 뇌전증 기시부위 국지화를 시도하였는데 비해 본 방법은 다수의 방법을 동시 활용하여 정확도를 향상시켰다는 점에서 매우 큰 학술적인 의의를 가진다.

 

<다중 지표를 이용한 뇌전증 기시부위 국지화 정확도 향상 연구 결과 (Kim et al., 2014)>

 

 

References

- Chany Lee, Chang-Hwan Im, Yong Seo Koo, Jung-Ah Lim, Tae-Joon Kim, Jung-Ick Byun, Jun-Sang Sunwoo, Jangsup Moon, Dong Wook Kim, Soon-Tae Lee, Keun-Hwa Jung, Kon Chu, Sang-Kun Lee, Ki-Young Jung, "Altered network characteristics of spike-wave discharges in juvenile myoclonic epilepsy," Clinical EEG and Neuroscience, in press, 2016.

- Won-Du Chang, Ho-Seung Cha, Chany Lee, Hoon-Chul Kang, and Chang-Hwan Im, "Automatic identification of interictal epileptiform discharges in secondary generalized epilepsy," Computational and Methematical Methods in Medicine, vol. 2016, Art.No. 8701973, 2016.

- Jeong-Youn Kim, Hoon-Chul Kang, Kiwoong Kim, Heung Dong Kim, and Chang-Hwan Im, "Localization of epileptogenic zones in Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) using graph theoretical analysis of ictal intracranial EEG: a preliminary investigation," Brain & Development, vol. 37, pp. 29-36, 2015.

- Jeong-Youn Kim, Hoon-Chul Kang, Jae-Hyun Cho, Ji Hyun Lee, Heung Dong Kim, and Chang-Hwan Im, "Combined use of multiple computational intracranial EEG(iEEG) analysis techniques for the localization of epileptogenic zones in Lennox-Gastaut Syndrome (LGS)," Clinical EEG and Neuroscience, vol. 45, no. 3, pp. 169-178, 2014.

- Chany Lee, Sung-Min Kim, Young-Jin Jung, Chang-Hwan Im, Dong Wook Kim, and Ki-Young Jung, "Causal influence of epileptic network during spike-and-wave discharge in juvenile myoclonic epilepsy," Epilepsy Research, vol. 108, pp. 257-266, 2014.

- Jae-Hyun Cho, Hoon-Chul Kang, Young-Jin Jung, Jeong-Youn Kim, Heung Dong Kim, Dae Sung Yoon, Yong-Ho Lee, and Chang-Hwan Im, "Localization of epileptogenic zones in Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) using frequency domain source imaging of intracranial electroencephalography (iEEG): A preliminary investigation," Physiological Measurement, vol. 34, pp. 247-263, 2013.

- Jae-Hyun Cho, Hoon-Chul Kang, Young-Jin Jung, Yong-Ho Lee, Ki-Young Jung, Heung Dong Kim, and Chang-Hwan Im, "Localization of ictal onset zones in Lennox-Gastaut syndrome (LGS) based on information theoretical time delay analysis of intracranial electroencephalography (iEEG)," Epilepsy Research, vol. 99, pp. 78-86, 2012.

- Young-Jin Jung, Hoon-Chul Kang, Keom-Ok Choi, Joon Soo Lee, Dong-Seok Kim, Jae-Hyun Cho, Chang-Hwan Im, and Heung Dong Kim, "Localization of ictal onset zones in Lennox-Gastaut syndrome using directional connectivity analysis of intracranial electroencephalography," Seuzure - European Journal of Epilepsy, vol. 20, pp. 449-457, 2011.

- Jae-Hyun Cho, Seung Bong Hong, Yung-Jin Jung, Hoon-Chul Kang, Heung Dong Kim, Minah Suh, Ki-Young Jung, and Chang-Hwan Im, "Evaluation of algorithms for intracranial EEG (iEEG) source imaging of extended sources: feasibility of using iEEG source imaging for localizing epileptogenic zones in secondary generalized epilepsy," Brain Topography, vol. 24, pp. 91-104, 2011

- Ki-Young Jung, Joong-Koo Kang, Ji Hyun Kim, Chang-Hwan Im, Kyung Hwan Kim, Hyun-Kyo Jung, "Spatiotemporal characteristics of scalp ictal EEG in mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis," Brain Research, vol. 1287, pp. 206-219, 2009.


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